Ia, bersama dengan Jiraiya dan Orochimaru juga mantan murid dari Hokage Ketiga. Seperti Tim Kakashi, Tsunade dan rekannya diberi tes bel yang ternyata Jiraiya yang gagal dan kemudian diikat ke batang pohon.
Pernah di saat jiraiya mengintip tsunade di pemandian air panas, tsunade memberi pukulan ke jiraiya hingga mematahkan kedua lengan, enam tulang rusuk dan organ penting lain hancur.
Sejak saat itu jiraiya lebih berhati-hati di dekat tsunade, jiraiya mengatakan bahwa kejadian itu adalah 1 dari 2 kejadiannya dekat dengan kematian.
Dalam perang dunia shinobi 2, tsunade dan rekannya melawan hanzo, yang kemudian hanzo memberi julukan 3 SANNIN karena mereka mampu bertahan hidup.
Saat perjalanan pulang, mereka bertemu 3 anak yatim ame dan jiraiya melatih mereka.
Pada saat ulang tahun adik nya yang ke 12, tsunade memberikan kalung kristal hokage 1 untuk nawaki yang bercita-cita menjadi hokage. Namun keesokan hari nya nawaki tewas karena korban perang, dan akhirnya kalung itu di ambil tsunade kembali.
Karena peristiwa itu, tsunade mengusulkan bahwa di tiap kelompok ada seorang ninja medis, namun hokage ke 3 saat itu mengatakan bahwa di masa perang waktu itu mereka tidak ada sumber daya untuk melatih ninja yang akan diajarkan ilmu pengobatan.
Tsunade yang patah semangat karena ide nya tidak tanggapi, ada seorang pria yang setuju dengan usul tsunade, yaitu DAN KATO. dia percaya bahwa nyawa rekan mereka itu PENTING. Penasaran dengan pria itu, tsunade kemudian dekat dengan dan, karena kedekatan itu mereka berdua saling jatuh cinta. Sebagai tanda cinta, tsunade memberikan kalung hokage 1 pada dan.
Namun lagi2 kalung itu membawa korban, DAN tewas saat perang.
Karena 2x kejadian itu, tsunade merasa takut jika ikut bagian dalam peperangan, dan membuatnya percaya bahwa kalung itu telah dikutuk, namun hanya tsunade saja yang bisa menggunakan kalung itu.
Dengan kematian 2 orang yang dicintainya yang bermimpi jadi hokage, tsunade berpikir hanya orang bodoh yang ingin jadi hokage.
Tsunade pun akhirnya meninggalkan konoha dengan keponakan DAN, yaitu shizune dan menjadikannya murid yang menjadi orang kepercayaan tsunade.
Tsunade pertama terlihat saat setelah ujian chunin. Jiraiya mencari tsunade bertujuan untuk memberi tau bahwa dia akan ditunjuk menjadi hokage dan untuk menyembuhkan kakashi dan rock lee. Namun orochimaru dan kabuto juga mencarinya untuk menyembuhkan tangan orochimaru yang diakibatkan saat melawan hokage 3. Beruntung akhirnya tsunade memilih ke konoha dan mengkhianati orochimaru.
Tsunade juga menjadi orang yang sangat berpengaruh ketika para PAIN menyerang konoha, dia menyebarkan katsuyu ke seluruh konoha untuk menyembuhkan korban akibat pain. Karena kelelahan dan efek jutsu itu, dia tidak sadar beberapa lama hingga pertemuan 5 kage yang pertama usai.
Di perang dunia ninja, tsunade berada di markas pusat dengan raikage dan tsuchikage untuk memberikan pendapat. Ketika divisi 1 dihidupkan, tsunade menjadi galau karena mungkin kekasihnya DAN KATO juga dihidupkan. Tsunade pun akhirnya terkejut dengan munculnya kinkaku & ginkaku yang memiliki chakra kyubi.
Tsunade dan A akhirnya turun tangan ketika mendengar naruto dan B kabur & bermaksud ikut berperang. Ketika mereka berhasil menghadang naruto dan B, Tsunade terkejut dengan mode chakra kyubi yang telah dikuasai naruto. Tsunade yang percaya dengan naruto, sebenarnya memperbolehkan naruto lewat, namun tsunade mengatakan bahwa dia sudah tak bisa memperlakukan naruto dengan KHUSUS , karena sekarang mereka sudah menjadi bagian dari aliansi.
Naruto yang keras kepala, mencoba melewati raikage dengan kecepatannya, namun masih kalah cepat dengan raikage. Raikage yang geram pun berniat membunuh naruto dan B jika mereka tak mau menurut. Tsunade pun melawan keputusan raikage yang berniat membunuh naruto dan B.
Tsunade akhirnya percaya dengan naruto dan B , dan melawan perkataan raikage.
Raikage pun akhirnya mengalah ketika naruto sudah melewati syarat yang diberikan raikage.
Tsunade dan A Pun kembali ke markas pusat.
Tsunade akhirnya turun ke medan perang ketika diketahui bahwa uchiha madara telah dihidupkan dan berada di divisi ke 4.
Tsunade mengatakan bahwa pria bertopeng yang menggunakan nama madara itu bertujuan untuk menakuti orang2.
Di markas pusat tiba2 terjadi gempa, inoichi mengatakan bahwa madara baru saja menjatuhkan 2 buah meteorit ke divisi 4, dan ao mengkonfirmasi banyak korban akibat serangan meteorit itu.
Akhirnya raikage dan tsunade dikirim ke divisi 4 dengan teknik teleportasi mabui. Namun mabui menolaknya, karena jika tekniknya digunakan untuk manusia, tubuh mereka akan hancur.
Tsunade pun mempertaruhkan hidupnya, jika ia bertaruh uang, dia akan kalah, namun akan berbeda jika bertaruh hidupnya. Akhirnya A dan tsunade diteleport karena tsunade memiliki tanda untuk menteleport
Untuk menteleport mei terumi menggumakan hiraisin no jutsu.
Di tempat divisi ke 4 tsunade dan A datang secara tiba-tiba dan langsung menendang madara, tsunade pun menggunakan teknik kelahiran kembali karena efek yang diterima saat di teleport mabui.
Tsunade pertama kali menyembuhkan oonoki dan gaara yang terluka, dan meminta mei dan A untuk menghadang madara.
Naruto yang melihat teknik kelahiran kembali tsunade, meminta nya untuk menyembuhkan bunshin naruto yang ditempat itu. Namun tsunade menolak dan memerintahkan naruto kembali ke tubuh asli nya, naruto awalnya menolak keputusan itu. Namun akhinya dia menerimanya ketika 5 kage meyakinkan naruto bahwa pasukan aliansi akan MENANG.
